درد مزمن ، یک بیماری شایع و ناتوان کننده ، اغلب پزشکان را به تجویز مواد افیونی در تشدید دوزها سوق می دهد. براساس گزارشی از انجمن پزشکی آمریکا (“مصرف بیش از حد مصرف بیش از حد و مرگ و میر ملت همچنان بدتر می شود”) ، نسخه مواد افیونی در سراسر کشور بحران جدی در سراسر کشور ایجاد کرده است که بیش از 107،000 آمریکایی را از دسامبر 2020 تا دسامبر 2021 کشته است. ” با توجه به این واقعیت ها ، یک نیاز فوری برای توسعه روشهای درمانی جدید غیر افیونی و غیر ادعایی وجود دارد که قادر به مدیریت مؤثر درد مزمن هستند.

برای کمک به توسعه این روشهای درمانی ، انستیتوی ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی در انستیتوی ملی بهداشت اخیراً یک کمک هزینه 5 ساله ، 1.94 میلیون دلاری (“شناسایی مهار کننده های تیروزین کیناز سرب جدید Ephb1/2 را هدف قرار داده است که به عنوان درد نوروپاتیک پیرامونی هدف قرار می گیرند) تا محمود تگزاس سلاما احمد ، Ph.D. (TTUHSC) دانشکده داروسازی جری H. هاج.

در مطالعات تحقیقاتی رفتاری قبلی ، آزمایشگاه احمد معکوس قابل توجهی از هیپرآلژزی حرارتی (افزایش حساسیت به گرما یا محرکهای حرارتی) و آلیودینیا مکانیکی (درد ناشی از لمس نوری ، فشار یا حرکت) ناشی از آسیب عصب تجربی و آسیب انقباض عصبی سیاتیک را نشان داد.

تحقیقات قبلی احمد همچنین هم افزایی سه عضو خانواده تتراسایکلین را نشان داد: Minocycline ، Chortetracycline و Demeclocycline.

این مطالعه مشخصات مهاری رقابتی کلورتتراسایکلین و دامنه اتصال کاتالیزوری تیروزین کیناز EphB1 (پروتئین های transmembrane که واسطه ارتباط بین سلول ها) است. همچنین نشان داد که ترکیب تتراسایکلین در مدلهای مختلف درد ، هیپرآلژزی حرارتی و آلیودنیای مکانیکی را معکوس می کند. با این حال ، IC50 (مقدار داروی مورد نیاز برای مهار فرآیند بیولوژیکی 50 ٪) برای این روش در محدوده میکرومولار پایین است ، که به دوز حداکثر نزدیک هر سه آنتی بیوتیک در ترکیب نیاز دارد. “

محمود سلاما احمد ، دکتری ، گروه علوم دارویی در مرکز علوم بهداشت دانشگاه تگزاس فناوری (TTUHSC) دانشکده داروسازی جری اچ. هاج

میکرومولار یک میلیون (10^-6) یک مول است که واحد اندازه گیری است که تعداد مشخصی از مولکول ها یا اتم ها را نشان می دهد. برای برخی از داروها ، غلظت این تعداد زیاد در انسان بدون تولید عوارض جانبی ناخواسته دشوار است.

احمد در حالی که در UT-Southwestern کار می کرد ، مقاله ای را در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم در حال حل و فصل ساختار کریستالی یکی از تتراسایکلین ها با دامنه تیروزین کیناز EPHB1 منتشر کرد. احمد گفت که این کیناز در پیشرفت درد نوروپاتیک محیطی ادغام شده است.

احمد گفت: “با این حال ، این معنی ندارد که وقتی ما بیمار داریم که از درد نوروپاتیک محیطی رنج می برد ، ما این دسته کوچک موسیقی جاز تتراسایکلین ها را به آنها خواهیم داد.” “از آنجا که در طولانی مدت ، برخی از عوارض جانبی که ممکن است بیمار ایجاد کند شامل مقاومت آنتی بیوتیکی است. همچنین ، اتصال تتراسایکلین ها به دامنه کیناز بهینه نبود. بر این اساس ، من دوباره به ساختار نگاه کردم و ساختارهای جدیدی را برای دستیابی به قدرت و انتخاب بیشتر پیدا کردم.”

احمد سپس همکاری با ویلکرسون را در TTUHSC آغاز کرد. اول ، آزمایشگاه احمد فاز طراحی را انجام داد ، شواهد و یافته های دیگری را از تحقیقات گذشته سنتز کرد و اعتبار سنجی بیوشیمیایی را انجام داد. هنگامی که این پروژه قرار بود مدلهای قبل از بالینی را به مقیاس و عملکرد در داخل بدن انجام دهد ، آنها به آزمایشگاه ویلکرسون روی آوردند.

ویلکرسون 17 سال تجربه تحقیق در مورد دخالت سیستم ایمنی بدن در مدلهای مختلف درد نوروپاتیک مزمن دارد. با استفاده از این تخصص ، آزمایشگاه ویلکرسون قدرت این ترکیبات جدید را برای معکوس یا جلوگیری از رفتارهای مرتبط با درد مزمن نوروپاتی بررسی خواهد کرد. آزمایشگاه وی همچنین مشخص خواهد کرد که آیا دوزهای مربوط به این ترکیبات جدید عوارض جانبی رفتاری غیرقابل استفاده ایجاد می کنند.

ویلکرسون گفت: “این پروژه وعده های زیادی دارد زیرا برای بسیاری از افراد ، مواد افیونی و گاباپنتینوئیدها گزینه های اصلی برای درمان درد مزمن هستند و می دانیم که این داروها اغلب برای کنترل کافی درد کار نمی کنند.” “علاوه بر این ، این پروژه بسیار هیجان انگیز است زیرا ممکن است بتوانیم از بروز درد مزمن جلوگیری کنیم.”

احمد گفت که آنها برای این آخرین مطالعه آماده هستند ، آنها 50 تا 60 مولکول در دست دارند که در مقایسه با تتراسایکلین های مورد استفاده برای هدف قرار دادن دامنه تیروزین کیناز EphB1 ، فعالیت بهتری دارند. دو مورد از این مولکول ها برای معکوس کردن تمام پارامترهای کلیدی برای درد نوروپاتیک محیطی ، مانند هیپرآلژزی حرارتی و آلیودینیا مکانیکی ، در حال ارزیابی بالینی هستند.

احمد گفت: “مهارکننده های دامنه تیروزین کیناز EPHB1/2 پتانسیل معکوس کردن هیپرآلژزی حرارتی و آلیودینیا مکانیکی را دارند و این محرک ها با درد نوروپاتیک محیطی مرتبط هستند.” “هدف کلی ما این است که از نظر دارویی بررسی کنیم که آیا مهار انتخابی EPHB1/2 تیروزین کیناز لازم و برای معکوس و/یا مسدود کردن درد نوروپاتی محیطی لازم و کافی است.”

تیم احمد ویلکرسون فرض می کند که مولکول های کوچک رمان آنها ، که مربوط به داربست تتراسایکلین نیست ، سیگنالینگ تیروزین کیناز EPHB1/2 را مهار می کند.

احمد گفت: “این مولکول های کوچک می توانند ابزاری جدید برای بررسی مکانیسم هایی باشند که فعال سازی عصبی و آسیب عصبی سیستم عصبی و مرکزی را مسدود یا معکوس می کنند.” “این منجر به کاهش نشانگرهای زیستی و رفتارهای مرتبط با درد نوروپاتی و رفتارهای مرتبط با درد نوروپاتی محیطی خواهد شد.”