همه ما در مورد آنتی بادی ها شنیده ایم – پروتئین های تولید شده توسط بدن ما برای اتصال به ویروس ها یا باکتری ها ، و آنها را برای از بین بردن سیستم ایمنی بدن نشان می دهد. اما همه ما با Aptamers آشنا نیستیم: بخش های کوتاه DNA یا RNA که برای اتصال مانند آنتی بادی ها به اهداف خاص طراحی شده اند. مصنوعی و ارزان برای تولید ، آپتامرها گزینه های جذاب برای آنتی بادی ها برای تشخیص زیست پزشکی و درمانی هستند.

هنگامی که به اتصال دهنده های جدید آپتامر نیاز است ، به عنوان مثال برای تشخیص ویروس جدید ، آنها از کتابخانه های میلیون ها توالی اسید نوکلئیک تهیه می شوند که از آنها بهترین مسابقات برای یک هدف معین انتخاب و تقویت می شود. تاکنون ، چنین کتابخانه هایی فقط حاوی اتصال دهنده های مونولانت بودند: توالی هایی که در یک مولکول هدف به یک سایت متصل می شوند. اما این در تضاد با ساختار بسیاری از پروتئین های دنیای واقعی ، از جمله پروتئین های سنبله SARS-COV-2 ، آنفلوانزا و HIV است. این ساختارها ، که ویروس ها برای آلوده شدن سلول ها از آنها استفاده می کنند ، از سه زیر واحد یکسان تشکیل شده اند که سه محل اتصال بالقوه را ارائه می دهند.

متأسفانه ، استفاده از اتصال دهنده های یکپارچه برای این مجتمع های سه واحدی (تریمریک) ضربه ای یا از بین می رود. در حقیقت ، Maartje Bastings ، رئیس آزمایشگاه زیستی قابل برنامه ریزی در دانشکده مهندسی EPFL ، آن را با “پرتاب یک کاسه اسپاگتی به دیوار ، مقایسه می کند. چیزی مطمئناً چسبیده است جایی.

شما نمی توانید کنترل کنید که یک اتصال دهنده یکپارچه با هدف خود در تعامل باشد: به عنوان مثال ، ممکن است به جای رابط اتصال ، به سمت یک پروتئین متصل شود و عملکرد آن را کاهش می دهد. به عبارت دیگر ، شما نمی توانید نقطه ای را روی دیوار انتخاب کنید که یک رشته فرنگی اسپاگتی خاص در آن بچسبد. بنابراین ، ما فکر کردیم: آیا این کتابخانه ما برای اتصال دهنده هایی که متناسب با هندسه دقیق یک هدف هستند ، بهتر یا از قبل سازماندهی نمی شود؟ و این رویکرد به نظر می رسد از نظر جادویی مؤثر است. “

Maartje Bastings ، رئیس آزمایشگاه زیستی قابل برنامه ریزی در دانشکده مهندسی EPFL

باستینگز و تیم وی اخیراً اولین تکنیک تولید آپتامرهای چند منظوره را گزارش کرده اند که مجتمع های پروتئین با دقت و عملکرد بی سابقه ای را هدف قرار می دهند. در واقع ، اتصال دهنده های توسعه یافته با رویکرد آزمایشگاه ، لقب MEDUSA (مجامع سوپرامولکولی مبتنی بر DNA تکامل یافته چند ظرفیتی) ، دارای پیوندهای اتصال دهنده ای هستند که بین 10 تا 1000 برابر قوی تر از آنهایی که با اتصال دهنده های یکپارچه به دست می آیند. علاوه بر قوی تر بودن ، آنها همچنین انتخابی بسیار انتخابی تر بودند که برای تشخیص بسیار مهم است. این تحقیق در منتشر شده است نانوتکنولوژی طبیعت.

یک رویکرد بیولوژیکی

کلید توسعه اتصال دهنده های تریمریک داربست است: یک ساختار مولکولی که در آن سه واحد اتصال به طور طبیعی جمع می شوند. در آزمایشات خود ، محققان داربست خود را بر اساس هندسه پروتئین سنبله SARS-COV-2 توسعه دادند. این تیم با افزودن این داربست های متناسب به کتابخانه Aptamer خود ، توانست فضای توالی را به سمت کاندیداهای تریمری که از ابتدا به طور عملکردی به رابط هدف وصل می شوند ، سوگیری کنند.

“ما پارادایم طبیعی را که در ویروس ها دیده می شود ، یکپارچهسازی با سیستمعامل قرار داده ایم ، که در آن مجتمع های مولکولی چند ضلعی همزمان هستند و آن را به یک روش جدید کشف اتصال دهنده ترجمه کرده ایم که به ما امکان می دهد اتصال دهنده های چند ظرفیتی را انتخاب کنیم که می توانند چنین ویروس هایی را مسدود کنند.”

پس از شناسایی اولین دسته از بندها ، نامزدهای با افزایش میل به هدف خود از طریق یک فرآیند تکراری از انتخاب و تقویت به نام “تکامل” تهیه می شوند.

اگرچه طراحی داربست های جدید می تواند چند ساعت طول بکشد ، روند تکامل می تواند هفته ها طول بکشد. با نگاهی به آینده ، تیم تحقیقاتی قصد دارد این بازه زمانی را کوتاه کند تا نیازهای تشخیصی زیست پزشکی و درمانی را بهتر متناسب کند.

هدف دیگر ایجاد اتصال دهنده های چند منظوره برای هدف قرار دادن پاتوژن ها با تنظیمات حتی پیچیده تر ، مانند تب دنگو (شش زیر واحد اتصال) یا آنتراکس (هفت) است. باستینگز می گوید: “در نهایت ، ما می خواهیم از این فضای توالی چند ظرفیتی جدید برای آموزش مدلهای هوش مصنوعی تولیدی استفاده کنیم تا این کار را برای ما انجام دهند.”